仿制藥成為街談巷議的焦點時，國內仿制藥龍頭華海藥業(SH：600521)突然有重磅突發。

7月5日， 歐盟醫藥管理局(EMA)公告宣布：華海藥業原料藥纈沙坦含有雜質亞硝基二甲胺(NDMA)，這是一類基因毒素雜質。

7月7日，華海藥業公告，因極其微量基因毒性雜質，正被歐盟調查。

7月6日，華海股票暴跌7%。

至于雜質原因，華海聲稱，此為”業內采相同生產工藝而具有共性“。”該生產工藝已獲得相關國家注冊部門的批準。

業內人士表示，這是最為正面的說法，最終結果有待歐盟調查。基因雜質非同小可，歐盟、美國高度重視此類雜質，如果非前述原因，而是生產方擅自改動工藝導致，問題相當嚴重，”那就不僅僅是賠償的問題了。

基因毒性雜質(也叫遺傳毒雜質)，通常是指能夠引起DNA突變、染色體斷裂或者DNA重組的物質，可經適當基因毒性試驗模型驗證(如Ames試驗)，與此同時，這類物質還可能導致腫瘤的發生。

而基因毒性雜質的來源主要為原料藥合成過程中的起始物料、中間體、試劑和反應副產物，此外，藥物在合成、儲存或者制劑過程中也可能因降解而產生基因毒性雜質。

由于基因毒性雜質在很低的濃度下即可誘導基因突變并導致染色體的斷裂和重排，因此具有潛在的致癌性，近年來對其關注也越來越重，歐盟、美國等藥品監管機構也相繼發布了關于基因毒和致癌性雜質的指導原則。

亞硝基二甲胺具有致畸性：體外細胞遺傳損傷，中國倉鼠細胞染色體畸變陽性;體內細胞遺傳損傷，嚙齒動物骨髓細胞染色體畸變陽性。同時它也是強致癌物。易溶于水、二氯甲烷、醇、醚等有機溶劑。

亞硝基二甲胺是EMA嚴防死守的重點雜質，對其含量要求極為苛刻。在EMA發布的《基因毒性雜質限度指引》強調，NDMA此類偶氮化合物的含量必須低于TTC(TTC是一個非常保守的值)，這個定量限在1ppm(百萬分之一克/升)。

至于原因，歐盟稱，如果原料藥的生產過程基本上沒有改變，就不需要對基因毒性雜質進行重新評價。但是，如果新知識表明有新原因時，例如幾年前發現的甲磺酸鹽藥物可能形成甲磺酸烷基的基因毒性雜質，這需要進行基因毒性雜質的再評估，包括EP藥典中收載的所有甲磺酸鹽類產品，并出示“生產聲明”。

目前，德國、意大利、芬蘭、奧地利、日本等多國相繼發布了召回該種藥物制劑產品的公告。

EMA主要調查纈沙坦制劑中NDMA 含量和對服用該藥的患者的潛在影響，以及減少或消除未來公司供應的纈沙坦原料藥中該雜質的方法和措施。除此之外， 作為預防性措施，該審查還將調查其它纈沙坦藥物是否亦可能受到影響。

同時，EMA 報告還指出，目前正在評估纈沙坦藥物內 NDMA 對患者的潛在影 響，該雜質是否可能對患者造成任何風險。目前，美國食品藥品監督管理局(FDA)尚未表態。

而在7月6日，華海公告，持股比例占公司總股本19.36%的創始人股東周明華，在2018/1/5~ 2018/7/4間減持0.11%的股份，總值4350萬元。周明華已在華海沒有職務。

目前華海的纈沙坦原料藥主要銷往北美、歐洲、印度、俄羅斯和南美等市場。2017年度華海藥業纈沙坦原料藥銷售金額為人民幣3.28億元。

另據公告，華海今日(7月9日)將在線召開投資者說明大會，感興趣的投資者們不妨屆時接入深度了解下更新的信息。

關鍵詞： 歐盟 基因 原料藥